Análise de proteína crítica

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 350 (2023) Citar este artigo

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Nos últimos anos, o surgimento do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), como causa da pandemia global da doença por coronavírus (COVID-19), e suas variantes, especialmente aquelas com maior transmissibilidade e evasão imunológica substancial, destacaram a necessidade de desenvolver novas terapêuticas como soluções sustentáveis ​​além da vacinação para combater os coronavírus (CoVs). Além do reconhecimento do receptor e da entrada do vírus, os membros do complexo de replicação/transcrição do SARS-CoV-2 são alvos promissores para o desenvolvimento de antivirais. Aqui, os resíduos interagentes que medeiam as interações proteína-proteína (PPIs) de nsp10 com nsp16 e nsp14 foram analisados ​​​​de forma abrangente, e os principais mapas de interação dos resíduos, energias de interação, redes estruturais e dinâmica foram investigados. Nsp10 estimula a exoribonuclease (ExoN) da nsp14 e a 2′O-metiltransferase (2′O-MTase) da nsp16. Nsp14 ExoN é uma enzima de revisão de RNA que oferece suporte à fidelidade de replicação. Nsp16 2′O-MTase é responsável pela conclusão do capeamento de RNA para garantir replicação e tradução eficientes e escapar do sistema imunológico inato da célula hospedeira. Os resultados da análise dos IBPs propuseram informações cruciais com implicações para a concepção de medicamentos antivirais para SARS-CoV-2. Com base nas interfaces proteína-proteína compartilhadas previstas das interações nsp16-nsp10 e nsp14-nsp10, foi projetado um conjunto de inibidores peptídicos de alvo duplo. Os peptídeos projetados foram avaliados por docking molecular, análise de interação peptídeo-proteína e cálculos de energia livre, e depois otimizados por mutagênese de saturação in silico. Com base na conservação evolutiva prevista dos resíduos alvo interagidos entre os CoVs, os peptídeos projetados têm o potencial de serem desenvolvidos como inibidores de pan-coronavírus de alvo duplo.

A nova doença do coronavírus humano 2019 (COVID-19), como resultado da infecção pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2)1, causou um grande número de mortes confirmadas em todo o mundo e uma crise económica global em anos recentes. SARS-CoV-2 é um betacoronavírus esférico envelopado pertencente à família de vírus RNA Coronaviridae2. O genoma do SARS-CoV-2 compartilha 96,2%, 79% e 50% de identidade de sequência com o coronavírus de morcego, o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV), respectivamente. O surgimento do SARS-CoV-2 e, em seguida, de suas variantes, particularmente as variantes preocupantes (COV), juntamente com as emergências anteriores do SARS-CoV em 2002-2003, com 8.096 casos e 774 mortes (taxa de mortalidade de aproximadamente 10%) e MERS -CoV em 2012, com 1.728 casos confirmados e 624 mortes (taxa de mortalidade de aproximadamente 36%)3, provou que os coronavírus (CoVs) são há muito tempo uma grande ameaça para os seres humanos. A patogenicidade de outros CoV humanos que causam a constipação comum também deve ser considerada, particularmente em bebés e crianças4. A entrada acelerada do SARS-CoV-2 nas células hospedeiras comparável a outros CoVs5, e o advento da variante Omicron (B.1.1.529) com maior transmissibilidade (3,2 vezes maior que a Delta) e substancial evasão imunológica6, bem como a sua recente sub-linhagens emergentes, como BA.4 e BA.5, a eficácia das vacinas existentes foi diminuída, promovendo assim reinfecções e evasão vacinal7. Portanto, as vacinas e terapêuticas iniciais contra a COVID-19 não poderiam ser soluções prolongadas. Assim, além de desenvolver tecnologias de diagnóstico e vigilância para o SARS-CoV-28,9,10, é imperativo desenvolver novas terapêuticas para combater os CoVs como soluções sustentáveis.

Os quadros de leitura abertos (ORFs) 1a/b são os maiores ORFs no genoma do SARS-CoV-2. Estas ORFs estão localizadas na extremidade 5 'do genoma e codificam dois precursores de poliproteínas replicase muito grandes, pp1a e pp1ab, que são clivados pós-tradução por proteases virais em 16 proteínas não estruturais (nsps) (Fig. S1). Nsp12, nsp13, nsp16, nsp14, nsp10, nsp7 e nsp8 são membros essenciais do complexo de replicação e transcrição (RTC) do SARS-CoV-2, responsável pela sobrevivência, evolução e propagação viral. O RTC promove replicação, transcrição, revisão e capeamento de RNA por meio da montagem complexa de interações nsp-nsp e nsp-RNA viral11,12,13,14.